【東京医科大学】炎症性腸疾患のヒト腸内細菌・ファージ・真菌の同定と世界共通性を発見

２．IBDの細菌叢変化に応じてファージ種が変動し、病原因子を有する新規ファージを発見
　次に、IBD患者の腸内に生息するファージを評価しました。その結果、UC、CDで減少することが確認された短鎖脂肪酸産生菌に感染するファージが減少していました。また、CD患者で増加することが確認されたEscherichiaに感染するファージ種（vOTU77、vOTU89、vOTU90）が、CDで顕著に増加することも確認されました（図2a）。vOTU89とvOTU99は、これまでに報告のない新規ファージであり、これらのゲノムには、炎症を惹起する可能性がある遺伝子であるpagC（図2b）がコードされていることがわかり、CD病態との関連が示唆されました。さらに、日本人IBD患者で同定されたこれらのファージの変化は、世界データでも再現できることを発見しました。これらの結果より、IBD患者では腸内細菌種の変化に応じて、それに感染するファージ種も変化すること、さらに、潜在的な病原因子を有するファージのIBD病態への関連も示されました。我々の発見は、CD患者で確認された抗生剤に耐性を有するEscherichia coliを排除するためのファージ療法の開発などに役立つ重要な情報を提供すると考えます。

３．UCとCDでは増加する真菌種も異なることを発見
　腸内の真菌叢についても網羅的解析を行いました。その結果、UC患者において、Saccharomyces paradoxusとSaccharomyces kudriavzeviiが増加し、CD患者では、Saccharomyces cerevisiae とDebayomyces hansenii が増加することを発見しました。世界データにおいても、米国、スペインのUC患者で、Saccharomyces paradoxusまたはSaccharomyces kudriavzeviiの上昇が確認されました。また、米国、スペインのCD患者のデータにおいて、Saccharomyces cerevisiaeが増加していることを確認しました（図3）。以上より、我々は、腸内細菌やファージだけでなく、真菌も含むマルチバイオームの特徴がUCとCDで異なること、そして、それが世界データでも共通に確認されることを発見しました。

４．UCとCDにユニークな細菌、ファージ、真菌のクロストークを発見
　最後に、細菌、ファージ、真菌間の相互作用を調査するため、細菌、ウイルス、真菌種の相関ネットワークを構築しました（図4a, b）。その結果、UC、CDともに、短鎖脂肪酸産生菌がクラスターを形成していることを明らかにしました。また、UC患者ではRuminococcus bromiiやFusicatenibacter saccharivorans、CD患者ではEscherichia coli、Bacteroides thetaiotaomicron、Anaerostipes hadrusなどの細菌が、それらに感染するファージと正の相関することが確認されました。一方、CD患者での増加が確認されているEscherichia coliとSaccharomyces cerevisiaeは、Eubacterium ventriosum、Anaerostipes hadrus、Blautia obeumなどの短鎖脂肪酸産生菌と負の相関を示しました。そして、この我々の発見は、米国、スペイン、オランダ、中国のコホートでも同様に確認されました（図4c, d）。このことから、CD患者において、細菌と真菌、あるいは細菌同士の競合関係が存在し、特に短鎖脂肪酸酸生菌が、病原性を有するEscherichia coliなどの細菌を排除する可能性が示唆されます。従って、IBDにおいて、マルチバイオームの相互作用が新たな治療ターゲットとなると考えられ、今後の研究で、これらの菌種が相互排他的か、あるいは共生的に相互作用するかを明らかにすることが重要です。