【東京医科大学】心筋由来の細胞外小胞が持つ抗線維化作用の発見 〜細胞外小胞を用いた心臓線維化に対する新規治療法の開発に向けて〜

【本研究で得られた結果・知見】
　EVsを大量に得るために、ROCK阻害剤を用いた成体由来心筋細胞の長期培養法を確立しました。遺伝子導入を伴わない成体心筋細胞を120日以上培養したのは世界初の報告です。この培養法によって、心筋細胞由来のEVsを大量に得ることができたため、EVsに含まれるマイクロRNAを網羅的に調べました。その結果、EVsには心筋細胞特異的なマイクロRNAや抗炎症作用または抗線維化作用を有するマイクロRNAが多く含まれていることを明らかにしました。心筋細胞由来のEVsの治療効果を検証するため、TGFβによって活性化されたヒト心臓線維芽細胞にEVsを添加すると、線維芽細胞の活性化マーカーとECMの蓄積が減少しました。次に、アンジオテンシン投与による高血圧を誘発したマウスは心臓の線維化が認められるため、このモデルマウスを用いて心筋細胞由来のEVsの治療効果を検証しました。心筋に直接投与したEVsは心臓の線維化面積を減少させ、血管新生を誘導し、心機能の改善へと繋がりました（図2）。また、これら治療効果にはEVsに含まれている複数種類のマイクロRNAが寄与していることも見出しました。本研究の成果は心臓の線維化に対する新規治療法へ繋がる可能性を示しています。

【今後の研究展開および波及効果】
本研究は、EVsが持つ線維化に対する治療効果を示すことができました。今後は、これら知見を活かして、臨床応用に向けて、心筋細胞由来のEVsの大量調製方法の確立やEVsの安全性の確認を行います。現在、治療法が確立されていない心臓の繊維化に対する治療法として社会実装を目指しつつ、心臓に限らず、他の臓器の線維化に対するEV治療法の開発も目指します。

【掲載誌名・DOI】
掲載誌名：Journal of extracellular vesicles（JEV）
DOI：10.1002/jev2.12461

【論文タイトル】
Adult cardiomyocytes-derived EVs for the treatment of cardiac fibrosis
【心筋細胞由来の成人EVsによる心臓線維症の治療】

【著者】
Marta Prieto-Vila¹, Yusuke Yoshioka¹, Naoya Kuriyama¹², Akihiko Okamura¹³, Yusuke Yamamoto⁴, Asao Muranaka¹, Takahiro Ochiya¹*.　（＊：責任著者）
¹ Department of Molecular and Cellular Medicine, Tokyo Medical University, Tokyo, Japan.
² Department of Vascular Surgery, Asahikawa Medical University, Hokkaido, Japan.
³ Department of Cardiovascular Medicine, Nara Medical University, Nara, Japan.
⁴ Laboratory of Integrative Oncology, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan.

【主な競争的研究資金】
Grant-in-Aid for JSPS Fellows (20F20112) from the Japan Society for the Promotion of Science to MP-V.
The grant JP21fk0108575 from the Japan Agency for Medical Research and Development (AMED) to MP-V


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