インクレチン関連薬がグルカゴン応答性インスリン分泌を低下させることをリアルワールドデータで発見

インクレチン関連薬(GLP-1受容体作動薬・DPP-4阻害薬)

2024年9月6日

岐阜大学

インクレチン関連薬(GLP-1受容体作動薬・DPP-4阻害薬)が

グルカゴン応答性インスリン分泌を低下させることをリアルワールドデータで発見

【本研究のポイント】

・グルカゴン負荷試験は膵臓からのインスリン分泌能力を血糖値に左右されずに評価できるとされ、1型、2型糖尿病の鑑別や治療薬剤の選択において臨床的に有用な検査とされています

・本研究は、2型糖尿病のヒトでインクレチン関連薬(GLP-1受容体作動薬・DPP-4阻害薬)を使用している際に、グルカゴン静脈負荷試験によるグルカゴン応答性インスリン分泌が低下することを、これまでの多数例の臨床データ解析により明らかにしました

・インクレチン関連薬使用時には、グルカゴン負荷試験によるインスリン分泌能の過小評価が懸念され、インクレチン関連薬使用時には他の検査による評価が必要です

・本研究によりグルカゴンによるインスリン分泌機構に、新たなメカニズムの存在が示唆されました

【研究概要】

　関西電力医学研究所／関西電力病院／岐阜大学の共同グループは、2型糖尿病治療におけるインクレチン関連薬(GLP-1受容体作動薬・DPP-4阻害薬)(＊1)の使用が、1mgグルカゴン静脈負荷試験(＊2)によるグルカゴン応答性インスリン分泌を低下させることを世界で初めて報告しました。

　グルカゴン負荷試験はインスリン分泌能の評価法の一つとして、糖尿病診療において広く使用されています。我々は、これまでに2型糖尿病のヒトにおいてGLP-1受容体作動薬を開始する際、グルカゴン負荷試験によるインスリン分泌評価が有用であることを報告していました(Usui R, et al. J Diabetes Complications. 2015)。

　グルカゴン負荷試験の機序として、膵β細胞においてグルカゴン受容体が発現しており、直接刺激でインスリン分泌促進シグナルの増幅経路が活性化されると考えられていました。しかし近年、グルカゴンはグルカゴン受容体のみならずGLP-1受容体をも介してインスリン分泌を示すことが基礎的研究で報告されており注目されています。今日の臨床においては、同じインクレチン関連薬の1種であるDPP-4阻害薬が広く使われており、さらにGLP-1受容体作動薬の使用も増え2型糖尿病の7割近くの患者さんに使用されています。この状況を踏まえると、インクレチン関連薬を使用している状態におけるグルカゴン負荷試験は、膵β細胞機能を正しく評価できているのか否かを明らかにする必要に迫られていました。本研究では、当研究所においてこれまで蓄積した多数例の解析によって、インクレチン関連薬を使用している群においては、グルカゴン負荷試験によるインスリン分泌が使用していない患者群で予想されるよりも明らかに低いことが示されました。