糖脂質を標的にしたタンパク尿治療効果を確認 ～透析患者数の減少を目指して～ 北里大学

■研究の背景
　慢性腎臓病は成人の8人中1人に存在していると推定されており、新たな国民病といわれています。慢性腎臓病の患者の中でも、タンパク尿の量が多いほど、透析療法や腎移植といった治療が必要となる危険性が高くなることが知られています。腎臓は生物が生きていく過程で生じた老廃物を体外に捨てる仕事をしています。その際、身体に必要なタンパク質が体外に漏れ出ないように、タンパクろ過バリアと呼ばれる「ふるい」の役割をしている場所があります。この「ふるい」が、腎足細胞が形成しているスリット膜と呼ばれる構造物です。タンパク尿はこのろ過バリアであるスリット膜が破綻することで、血液中のタンパク質が尿中に漏れ出てしまう状態のことです。さらに、タンパク尿は腎臓病を更に悪化させるだけでなく、脳卒中や心筋梗塞などの発症率を約3倍以上高めるリスクになることもわかっています。
　本研究グループはこれまで、糖脂質GM3が腎足細胞間に形成されるスリット膜を構成するネフリンと協調しながら足細胞の機能を維持していることを明らかにしてきました(Clin Exp Nephrol, 2022; 26(11):1078-1085, Sci Rep, 2022;12(1):16058)。しかし、GM3のタンパク尿や腎機能に対する治療的効果は不明でした。


■研究内容と成果
　本学医学部腎臓内科学で樹立したネフリンに対する抗体で惹起されるネフローゼ症候群モデルマウス (Nephron, 2018;138(1):71-87)に対して、抗てんかん薬でもあるバルプロ酸を投与してGM3合成酵素遺伝子の活性化を亢進させたところ、足細胞膜に発現するGM3が同細胞膜上のネフリンの障害の程度を軽微に留めることで、タンパク尿および腎機能の遷延・悪化を抑制する効果があることを明らかにしました【図1, 2】。さらに、前述の処理により病態下においても足細胞と糸球体基底膜を結合しているインテグリンβ1の発現維持を介して足細胞数の減少も阻止できていました。これらのことから、足細胞膜に発現するGM3は、同細胞膜に発現しスリット膜を形成するネフリンだけでなく、他の細胞膜タンパク質とも相互作用し、総合的に足細胞の障害の進行を抑制していることが示唆されました【図3】。
また本研究グループは、最大の透析導入の原因疾患である糖尿病性腎症に対するモデルマウスを用いた試験でも、バルプロ酸によるGM3合成酵素遺伝子の活性化を介してタンパク尿や腎機能悪化に対する治療効果を見出していることや、糖尿病性腎症患者の糸球体足細胞におけるGM3の発現の低下を確認しています(Int J Mol Sci, 2023; 24(14):11355)。これらの結果から、GM3を標的とした(新たな)薬剤治療が様々なタンパク尿を伴う腎疾患に応用可能であることが期待されます。