【東京医科大学】白血病における蛋白質分解の重要性を解明 ～がん抑制遺伝子の分解がもたらす悪性化の意義と対策～

【今後の研究展開および波及効果】
　AMLの治療成績は近年目覚ましく向上していますが、難治性の症例は依然として存在し新しい治療薬の導入が待たれています。HOXA9を発現するAMLは悪性度が高く、この中にはTRIB1が活性化しているグループが存在します。今回の研究は、このようなサブグループの分子病態に脚光を当てるとともに、TRIB1/COP1/C/EBPαの経路の重要性を明らかにしたものです。研究チームが進めているTRIB1/COP1を狙った創薬も、対象となる症例の絞り込みが重要であり、その意味でも今回の研究成果は今後のAMLの治療開発上重要な知見を提示したものと考えられます。TRIBファミリーとCOP1の相互作用はAML以外でも固形がん・代謝異常・免疫異常にも関わっていて、今後これらの疾患の分子病態の解明にも資するものと期待されます。

【用語の解説】
偽キナーゼ蛋白質＊1
偽キナーゼ（pseudokinase）蛋白質はキナーゼ蛋白質の骨格を有するにも関わらず、アミノ酸の欠失や変異によりリン酸化を触媒する酵素活性を失った分子で、哺乳動物では60種余りが知られている。個々の偽キナーゼは、活性型キナーゼに結合して干渉作用を示すもの、蛋白質結合におけるアダプターとして機能するもの、RNA修飾を制御するものなど多様な機能を有し、がん・代謝疾患・免疫疾患・神経疾患など多くの疾患に関わっている。
E3ユビキチンリガーゼ＊2
ユビキチンプロテアソーム系は蛋白質の分解を促進するが、E3ユビキチンリガーゼは標的とする蛋白質に特異的に結合してユビキチン化を進める。ユビキチン化された蛋白質は26Sプロテアソームに認識され分解される。E3リガーゼは蛋白質の半減期や総量を決定する翻訳後修飾の１つとして生命現象に不可欠な分子であり、600種類以上が知られている。
C/EBPα蛋白質＊3
C/EBPαはC/EBPファミリーに所属する転写因子。遺伝子名はCEBPAで、CEBPA mRNAからp42とp30の２つのアイソフォームが翻訳される。この内、p42は骨髄顆粒球の分化を促進し幼若な前駆細胞の増殖を抑えるため、CEBPAはAMLのがん抑制遺伝子として重要である。TRIB1/COP1はp42だけを特異的に分解するためがん化のシグナルを亢進させる。
NPM1変異＊4
ヒトAMLは、しばしば染色体の構造異常を伴い融合遺伝子が形成される。融合遺伝子は悪性度を決定する予後因子として重要だが、60%以上は異常を伴わない正常核型AMLである。この内の半数程度、全体の30％はヌクレオフォスミン遺伝子NPM1の変異を有している。NPM1の変異が生じると転写因子HOXA9の発現亢進が生じる。NPM1変異を有するAMLはヘテロな集団で他の遺伝子変異との組み合わせにより予後不良になることも少なくないので、より詳細な層別化が必要である。