難治性卵巣がんの治療抵抗性を引き起こす細胞間の協調作用を発見

　岡本教授らの研究グループは、新潟大学大学院医歯学総合研究科産科婦人科学分野の森裕太郎助教、吉原弘祐教授、榎本隆之前教授らとの共同研究で、卵巣がんの抗がん剤抵抗性メカニズムを明らかにすることを目指しました。卵巣がんは、漿液性がん、明細胞がん、粘液性がん、類内膜がんの４種類に大別されますが、その中でも日本で比較的頻度が高く抗がん剤が効きにくい明細胞がんを対象として研究を行いました。岡本教授はこれまでの研究で、シングルセル解析と呼ばれる手法を用いて、抗がん剤抵抗性を引き起こす細胞群を１細胞レベルで解析し、その特性を明らかにしてきました注9）。そこで本研究でも、シングルセル解析で抗がん剤抵抗性がんを構成する細胞組織の特性を解明することで、抗がん剤抵抗性メカニズム解明の糸口を探りました。

 

 

研究の内容

　明細胞がんの手術検体でシングルセル解析を行った結果、抗がん剤の効果が高い症例に比べ、効果の低い症例ではHIF-1（α型アイソフォーム）発現が上昇しているがん細胞群が増加していることが明らかになりました。得られた知見に基づき、図１に示した統合解析を行なったところ、以下のことが解明されました。

 

（１）明細胞がん手術検体を用いて空間的トランスクリプトーム解析を行なったところ、HIF-1陽性の抵抗性がん細胞群はCAFと同じ場所に存在していることがわかりました。

（２）国立がん研究センター研究所の濱田哲暢分野長との共同研究でがん細胞とCAFマーカーの多重　免疫染色解析を行い、HIF-1陽性がん細胞とCAFの増加が予後増悪と関連していることを見出しました。

（３）明細胞がんの手術検体を用いてがんオルガノイド・スフェロイド培養を行い、CAFと一緒に培養（共培養）を行なって機能的に検証したところ、がん細胞が放出するPDGFが、CAFの活性化を介して抗がん剤抵抗性を促進することを発見しました。

（４）共培養モデルおよび移植腫瘍モデルを用いた検証を行い、CAFの活性化は、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤（Ripretinib）で抑えられること、さらにRipretinibは、標準治療抗がん剤（Carboplatin）のがん細胞増殖抑制効果を増強することを明らかにしました。これらの結果より明細胞がんでは、図２のような抗がん剤抵抗性を示すがん微小環境が存在し、CAFが有効な治療標的となりうると考えられました。