埼玉医科大学の研究グループが過分化メラノーマ細胞の免疫学的特徴を解明 ― より手堅いメラノーマの治療法開発に向けて

埼玉医科大学医学部の安藤優希枝さん（医学部6年、研究医養成プログラム履修生（微生物学））、堀内大講師（微生物学）、村上孝教授（同）らの研究グループはこのたび、免疫学的特徴が解析可能な新しいメラノーマのフェノタイプ スイッチモデルを樹立した。この研究成果は、国際学術誌 『OncoImmunology』に掲載され、2024年12月8日にオンライン公開されている。




　研究グループは、殺細胞剤スタウロスポリンの低用量曝露によってメラノーマ（注1）細胞が過分化状態に変化（フェノタイプ スイッチ）し、細胞死を回避すること（細胞死抵抗性）を見出だした。さらに過分化メラノーマ細胞はリンパ球の攻撃にも抵抗性を示すものの、免疫チェックポイント分子のはたらきを阻害することで、免疫学的排除が可能になることを明らかにした。
　今回の研究で樹立した過分化メラノーマモデルは、難治性メラノーマの治療抵抗性機序の解明や新規治療法開発に役立つことが期待される。

■背景
　メラノーマは代表的な難治性皮膚悪性腫瘍として知られる。分子標的療法や免疫療法など有効な治療法の開発が進む一方、治療抵抗性を容易に獲得することが治療上の大きな問題となっている。
　近年、メラノーマの治療抵抗性獲得の第一段階として、フェノタイプ スイッチと呼ばれる現象が注目されている。これは、抗がん治療などによってダメージを受けつつも細胞死に至らなかったメラノーマ細胞が、自身の分化状態（注2）を変化させる現象を指す。このように変化したメラノーマ細胞は、薬剤や免疫応答による傷害を受けにくい状態となって、抗がん治療を耐えて生存できるようになる。その結果、将来の臨床的再発や薬剤耐性変異の獲得がもたらされると考えられている。
　メラノーマのフェノタイプ スイッチに関する研究は、分子標的阻害薬に曝露したヒトメラノーマ細胞を免疫不全マウスに異種移植（注3）して進められた研究がほとんどを占める。免疫不全マウスが用いられてきた背景として、ヒト細胞の移植に対して免疫応答が生じず、拒絶反応が起らないことが活かされている。翻ってこのことは、免疫不全マウスを用いた研究では、メラノーマ細胞に対する免疫応答を検討することができなかったことを意味する。
　今回、安藤さんらの研究グループは、免疫が健全なマウスを用いたモデルを採用し、フェノタイプ スイッチを起こしたメラノーマ細胞における免疫学的な特徴をはじめて明らかにすることができた。