尿酸値と神経変性疾患発症リスクとの関連を明らかに〜ヒトの脳におけるプリンサルベージ経路の重要性の証明及びその増強による新たな進行防止戦略〜

<今後の展望>
　本研究では、XOR阻害薬、ヒポキサンチン、ペントースの同時投与により、ATPをほぼ飽和レベルまで上昇させることができることを示しました。この新たな戦略は神経変性疾患や、エネルギー枯渇や虚血を病態とする疾患の治療に有効である可能性があります。
　さまざまな生命活動におけるATP消費の結果、アデニンヌクレオチド（ATP, ADP, AMP）の分解が進み、ヒポキサンチンが増加します。ヒポキサンチンはHPRTを介して再利用されますが、細胞内の総アデニル酸が十分であるとき、余剰分は血中に移行し、XOR発現組織（主に肝臓）で尿酸に代謝されます。総アデニル酸プールは過剰な運動、飲酒、ストレスなどによって急激に減少します。持続的なストレス状態は元の総アデニル酸レベルに回復することを妨げ、プリン体分解を進行させます。これらは尿酸プールに影響を与えると考えられます。XOR阻害薬は尿酸生成を抑制することで細胞外のヒポキサンチンを増加させ、ヒポキサンチンはプリンが不足している細胞に取り込まれます。PRPPはプリンde novo 経路の基質でもありますが、通常、低レベルで存在しており、利用可能なヒポキサンチンが存在すると優先的にサルベージ経路が働きます。その過程で生じたIMPやAMPはde novo 経路の律速段階をフィードバック阻害し、代謝全体としてATP消費を抑えることができます。PRPPが枯渇するとサルベージが停滞するため、ペントースリン酸経路を介したPRPPの供給はサルベージの維持に有効です。Created with BioRender.com

用語解説
・尿酸：細胞の核酸やATPの構成成分であるプリン体が代謝された最終産物であり、強い抗酸化作用を持ちますが、尿酸値が高いと高尿酸血症や痛風などを引き起こします。
・キサンチン酸化還元酵素：プリン代謝の最終段階であるヒポキサンチンからキサンチン、キサンチンから尿酸への反応を触媒する酵素であり、高尿酸血症・痛風治療薬の標的となっています。
・プリンサルベージ経路：プリン塩基を再利用してプリンヌクレオチドを合成する経路です。ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ：PRPPをつかってヒポキサンチン、グアニンをそれぞれ対応するプリンヌクレオチド（IMP、GMP）に変換する酵素です。
・プリンde novo 経路：いくつかのアミノ酸とギ酸から多段階の過程を経て新規にプリンヌクレオチドを合成する経路であり、ATPを消費します。
・ペントースリン酸経路：解糖系から分岐する経路であり、出発基質であるグルコース-6-リン酸からペントースリン酸と酸化還元恒常性に関与するNADPHを産生します。PRPPはペントースリン酸経路でつくられたリボース-5-リン酸から合成されます。