半世紀来の謎だったセファロスポリン系抗菌薬が薬によって多様な血漿タンパク結合率を示す理由を原子レベルで解明

藤田医科大学 医学部 河合 聡人 講師、土井 洋平 教授、崇城大学 薬学部 山﨑 啓之 教授、小田切 優樹 特任教授の共同研究グループは、実臨床でも使用頻度が高いセファロスポリン系抗菌薬セフトリアキソン及びセファゾリンとヒト血清アルブミン（HSA）との相互作用解析を実施し、似た構造を有するセファロスポリン系抗菌薬が薬によって異なる血漿タンパク結合率を示す要因を原子レベルで解明しました。

本研究成果は、8月1日(日本時間)に米国化学会が出版している学術ジャーナル「Journal of Medicinal Chemistry」のオンライン版に掲載されました。
論文URL : https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00983


＜研究成果のポイント＞

実臨床での使用頻度が高く、血漿タンパク結合率が高いセファロスポリン系抗菌薬セフトリアキソン及びセファゾリンとHSAの相互作用解析を実施。
X線結晶構造解析、HSA結合競合実験、薬剤感受性試験により、セファロスポリン系抗菌薬の結合部位はHSAのサブドメインIBに存在し、セファロスポリンのR2側鎖を収納する結合ポケットの形状への適合度によって各種セファロスポリン系抗菌薬の血漿タンパク結合率が異なることを解明。


＜背　景＞
セファロスポリン系抗菌薬はペニシリンと同じβ-ラクタム系抗菌薬の仲間で、セファロスポリンCが開発された1960年代から今日までに数多くの薬が開発され、現在でも20種類以上が細菌感染症の治療に用いられている代表的な抗菌薬です。セファロスポリン系抗菌薬は、 “セフェムコア”と呼ばれる共通構造を有し、その構造の3位と7位に結合する側鎖構造（3位：R2側鎖、7位：R1側鎖）を変えることで、効果のある細菌種のスペクトラムを拡大させ、且つ、抗菌薬へ耐性を示す細菌にもより効果が得られるように開発されてきました（図1 中央）。その結果、セファロスポリン系抗菌薬は同じような化学構造の薬でありながら、グラム陽性菌に強い薬、グラム陰性菌に強い薬といった特徴があり、感染症の起因菌や感染部位に合わせて使い分けられています。さらに、セファロスポリン系抗菌薬は薬によって血液中での血漿タンパク質への結合割合が異なり、加えて血漿タンパク結合率の高いセファロスポリン系抗菌薬はHSAに結合していることが知られていました。一般的に薬は血液を介して全身を巡りますが、血漿タンパク結合率が高い薬は血液中で血漿タンパク質と結合した状態で存在するため、比較的長時間体内に留まることができます。一方で薬は血漿タンパク質と結合していない状態で薬効を発揮すると考えられています。このことから、安全に薬を使用するためにはこの血漿タンパク結合を考慮して薬の投与量、頻度を決める必要があり、血漿タンパク結合率は薬の取り扱い説明書である添付文書にも記載される項目です。実際、セファロスポリン系抗菌薬の中でも血漿タンパク結合率が高いセフトリアキソン（血漿タンパク結合率：95%、図1左）は体内の貯留時間が長く、1日1回の投与で治療効果が見込める薬ですが、肝疾患や腎疾患などで低アルブミン血症を呈した患者ではHSAが減少したことで血液内に留まれず、体内からの消失が早くなり、血中アルブミン濃度が平常な人と同様に投与すると治療効果の期待できる血中濃度を維持できないことが報告されています。一方で、セフトリアキソンと同時期に開発されたセフタジジムは血漿タンパク結合率が低く(血漿タンパク結合率：9%、図1右)、治療効果に血中アルブミン濃度の影響は少ないようで、薬の排泄を担う腎機能を基準に投与設計することが推奨されています。このように、セファロスポリン系抗菌薬は薬によって血漿タンパク結合率が異なり、薬の使用において注意すべき項目が変わることは知られていましたが、「似た構造の薬なのになぜ血漿タンパク結合率が異なるのか？」という化学的な謎については未解明のままでした。