高ナトリウム血症がミクログリアへ及ぼす影響

藤田医科大学（愛知県豊明市沓掛町田楽ケ窪1番地98）内分泌・代謝・糖尿病内科学の椙村益久教授、布施裟智穂大学院生、藤沢治樹講師、鈴木敦詞教授らのグループは、高ナトリウム血症がミクログリア※1へ及ぼす影響について研究を行いました。急性および慢性の細胞外高ナトリウム濃度はいずれも、NOS2※2発現を亢進させ、NO※3産生を上昇させることを明らかにしました。また、その機序として、高ナトリウム濃度によるNFAT5※4の発現亢進が重要であること、さらにNa+/Ca2+交換体（NCX）を介したCa2+の細胞外流出が関与していることを明らかにしました。さらに、ミノサイクリン※5が高ナトリウム濃度によるNOS2発現とNO産生を抑制することが示されました。これらの成果により、今後、高ナトリウム血症患者における中枢神経系の機能障害のさらなる機序解明や臨床分野への応用が期待されます。
本研究成果は、米国・ニューヨークの学術ジャーナル「Peptides」 (2024年9月179号)で発表され、オンライン版が2024年6月20日より公開されています。
論文URL :https://doi.org/10.1016/j.peptides.2024.171267


＜研究成果のポイント＞

脳内免疫担当細胞であるミクログリアが細胞外高ナトリウム濃度（高Na環境）によって、NOS2発現とNO産生を亢進することを証明。
高Na環境で、ミクログリアが活性化する機序にNFAT5が重要な役割を果たしていることを初めて発見。
高Na環境は、ミクログリアにおいて、NCXを介してCa2+を細胞外へ流出させ、NOS2発現とNO産生に関連していることを初めて発見。
高Na環境でのミクログリア活性化をミノサイクリンが阻害することを証明。
高Na血症患者におけるミクログリアの機能変化が中枢神経系の機能障害に繋がっている可能性を示唆。
高Na血症に関連する神経学的症状に対する新たな治療法の可能性を示唆。



＜背　景＞
ミクログリアは脳内免疫担当細胞で、炎症、感染、神経変性疾患など多くの脳神経疾患の病態にミクログリアの活性化が関与することが知られています。過去に同グループは、低ナトリウム(Na)血症の急激な補正による浸透圧性脱髄症候群（ODS）の病変部にミクログリアが集積すること、およびミノサイクリンがミクログリアの活性化を抑制することによってODSを予防することを証明しました。
各組織に存在する免疫細胞のマクロファージは、高ナトリウム（Na）濃度環境においてMAPK※6の活性化やNFAT5の発現の増加を介して、NOS2依存性のNO産生を上昇させることが報告されていますが、高Na血症のミクログリアへの影響はほとんどわかっていません。本研究では、マウスミクログリア細胞株BV-2を用いて、高Na濃度環境下におけるミクログリアのNO産生の変化、NFAT5やＭＡＰＫの関与、ミノサイクリンの効果について検討しています。