【東京医科大学】真菌標的型ドラッグデリバリーシステムを開発 ～難渋する真菌症の薬物治療への応用に期待～

【研究の背景】
　真菌が内臓に感染する深在性真菌症は極めて予後不良な重症感染症ですが、現在使用できる治療薬は10種類以下と抗菌薬に比べ圧倒的に少なく、さらに既存抗真菌薬に耐性を獲得した真菌の出現が本邦を含め、世界中で確認されています。目覚ましい医療の発展に伴う易感染宿主の増加に伴い、近年では深在性真菌症の患者が増加しており、より効果の高い新規抗真菌薬の開発は喫緊の課題ですが、真菌という生物種がヒトと同じ真核生物であることから、ヒトに毒性を示さず、真菌のみを制圧する治療薬の開発は困難であり、新薬開発が停滞しています。

【本研究で得られた結果・知見】
1. デクチン-1搭載DDSデバイスの真菌に対する強い集積性
　本研究では、真菌を標的とするデクチン-1受容体をポリエチレングリコールポリアミノ酸ブロック共重合体に結合させたDDSデバイスを作製し、蛍光標識や金コロイド標識を施した後、デクチン-1結合有無によるDDSデバイスの真菌の細胞壁への特異的な集積を共焦点レーザー顕微鏡もしくは電子顕微鏡下で確認しました(図1.A-C)。次に、真菌標的型DDSデバイスを真菌-哺乳細胞共培養系に投与した結果、真菌に強く結合することが明らかとなりました(図1.D)。なお本研究では、深在性真菌症の原因真菌として多く検出され、臨床的重要度の高いAspergillus fumigatusを使用しています。




2. 真菌標的型DDSデバイスに充填したアムホテリシンBの抗真菌活性
　開発した真菌標的型DDSデバイスに既存抗真菌薬アムホテリシンBを充填し、真菌に対する抗真菌活性を評価しました。投与後48時間ではアムホテリシン単独(図2.レーンA)と比較して抗真菌活性に変化は認められませんでしたが、72時間後では抗真菌活性の亢進が確認されました(図2.レーンD)。


3. 真菌標的型DDSによるアムホテリシンBの細胞毒性の軽減
　真菌標的型DDSデバイスに充填したアムホテリシンBの細胞毒性を検討しました。細胞毒性は、A549細胞への添加から12時間後に細胞から放出されるLDH量で評価しました。A549細胞単独および真菌との共培養条件下で20 μg/mLのアムホテリシンBを投与後、有意なLDHの放出が確認されました。対照的に、DDSデバイスに充填したアムホテリシンB 20μg/mLで投与した場合では、A549細胞単独および真菌-培養細胞共培養条件下の両方でLDHの放出は観察されませんでした（図3）。