【東京医科大学】白血病における蛋白質分解の重要性を解明 ~がん抑制遺伝子の分解がもたらす悪性化の意義と対策~
Digital PR Platform / 2024年10月7日 12時38分
東京医科大学(学長:宮澤啓介/東京都新宿区)医学総合研究所未来医療研究センター実験病理学部門の角南義孝講師(特任)と中村卓郎特任教授らが、急性骨髄性白血病(AML)の原因遺伝子TRIB1 によるがん抑制遺伝子C/EBPαを分解する仕組みを、ノックアウトマウスを用いた詳細な解析により明らかにしました。
この研究成果は、2024年10月4日、Leukemia誌に掲載されました。
【概要】
東京医科大学(学長:宮澤啓介/東京都新宿区)医学総合研究所未来医療研究センター実験病理学部門の角南義孝講師(特任)と中村卓郎特任教授らが、急性骨髄性白血病(AML)の原因遺伝子TRIB1 によるがん抑制遺伝子C/EBPαを分解する仕組みを、ノックアウトマウスを用いた詳細な解析により明らかにしました。
TRIB1は偽キナーゼ蛋白質 *¹ をコードし、パートナーであるE3ユビキチンリガーゼ *² のCOP1とともにC/EBPα蛋白質 *³ を分解することが従来の研究で知られていました。研究チームは、今回の研究で新たに作製したCOP1ノックアウト(KO)マウスを使って、TRIB1を発現するAML細胞でCOP1をKOするとC/EBPα蛋白質の急速な増加が生じてAML細胞の増殖停止と分化が誘導されて、マウスに移植した白血病の発症が顕著に抑えられることを見出しました。C/EBPα蛋白質の急速な増加はC/EBPA遺伝子のmRNAの高い発現を背景としていて、TRIB1とCOP1による蛋白質レベルでの制御から来るフィードバック機構に基づくものであることがわかりました。今回の研究で、ヒトのAMLでTRIB1とC/EBPA遺伝子がともに高発現する症例は、COP1抑制に対する脆弱性が生じることから、TRIB1/COP1を標的とする治療法が有望であることが明らかになり、今後の研究開発に弾みがつくものと期待されます。
この研究成果は、2024年10月4日、Leukemia誌に掲載されました。
【本研究のポイント】
● TRIB1の過剰発現でがん化したマウスAML細胞でCOP1をKOすると急速に増殖が停止し、好中球分化が誘導された。この時C/EBPα蛋白質の迅速な増加が観察されたが、TRIB1を発現しないAML細胞では、COP1をKOしてもC/EBPα蛋白質は増加せず増殖停止も認められなかった。
● 元々TRIB1を発現しないAML細胞でも、後からTRIB1を導入するとCOP1 KOにより増殖停止とC/EBPα蛋白質の増加が生じた。
● C/EBPα蛋白質の迅速な増加はCEBPA遺伝子のmRNA発現亢進に基づき、TRIB1によるC/EBPα蛋白質レベルの低下によるフィードバック機構が原因と考えられた。
● TRIB1蛋白質はC/EBPα蛋白質の分解を誘導するだけではなく、自身もCOP1によって分解されていた。
● ヒトAMLの中でTRIB1とCEBPAのmRNA高発現が相関する細胞株では、COP1 KOによってマウスAMLと同様の増殖抑制効果が示された。
● NPM1変異 *⁴ を有するAML症例にはTRIB1とCEBPAのmRNA高発現グループが存在し、今後TRIB1/COP1経路を標的とした治療法の対象として有望視される。
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