千葉大、腎臓による糖新生の制御には「ケトン体」が重要であることを確認

その一方で、ケトン体合成が障害された、「α型ペルオキシソーム増殖活性化受容体」(肝臓では脂肪酸のβ酸化やケトン体生成に関連する遺伝子の発現を調節する転写因子として働く)を欠損したマウスでは、空腹時に腎糖新生が誘導されず、空腹時低血糖を呈することが判明した。ただし、ケトン体の投与により、この空腹時低血糖を改善することができたという。これらの結果から、ケトン体が腎臓の糖新生を調節する重要なレギュレーターであることが考えられるとした。

続いて行われた培養細胞での実験においても、ケトン体刺激により、細胞内のアミノ酸の異種の「グルタミン」を利用したブドウ糖合成が促されることが突き止められた。また、腎糖新生はグルタミンを利用して尿中に「アンモニウム」(NH4+)として酸を排泄する役割も担っているが、マウス尿細管を用いた実験では、ケトン体はグルタミンからのアンモニア(NH3)産生とブドウ糖産生を亢進させることが確認されたとする。このことから、ケトン体は腎糖新生を調節することで、血糖と酸・塩基平衡の調節をしていることが考えられるとした。

ケトン体の血中濃度の上昇は肥満症患者や糖尿病患者においても見られ、今回発見された腎糖新生を調節するメカニズムは、これらの患者における空腹時高血糖の一因となる可能性があるという。1型糖尿病患者で見られる「糖尿病性ケトアシドーシス」は、ケトン体による腎臓における酸・塩基調節機能の能力を上回る量のケトン体が産生されてしまうことによって、生じるものと考えられるとする。その一方で、ケトン体合成機能が低下した脂肪酸代謝異常症では、空腹時低血糖や代謝性アシドーシスが生じることから、正常な生理機能の維持においても、ケトン体を介した腎糖新生制御機構が重要であるものと考えられるとした。

今回の研究成果は、腎臓の糖新生が果たす生理学的役割や肥満症、糖尿病、脂肪酸代謝異常症などの疾患における血糖調節異常などの原因を明らかにすると共に、新たな治療法の開発につながることが期待されるとしている。
（波留久泉）