サルはなぜB型肝炎ウイルスに感染しないのか

～ウイルス感染の「種間の壁」が生じる要因を解明～


研究の要旨とポイント

B型肝炎ウイルスは胆汁酸輸送体(NTCP)を介してヒトやチンパンジーに感染しますが、遺伝系統的に近いアカゲザルやカニクイザルには感染しません。
カニクイザルとヒトのNTCPの立体構造を調べた結果、サルNTCP内の二か所で、ウイルスの結合を回避する構造を形成していることがわかりました。一方で、ヒトNTCPの相同な部位はウイルスに結合しやすい構造を形成していました。
本研究成果をさらに発展させることにより、B型肝炎ウイルスの感染メカニズムの全容解明や、ウイルスの動物間伝播のリスク評価法につながると期待されます。


研究の概要
　東京理科大学大学院 創域理工学研究科の塩野谷 果歩大学院生（2024年度 博士課程3年）、東京理科大学大学院 理工学研究科の渡士 幸一客員教授（国立感染症研究所 治療薬・ワクチン開発研究センター 治療薬開発総括研究官）、横浜市立大学大学院 生命医科学研究科の朴 在鉉（パク ジェヒョン）研究員（研究当時）、浴本 亨助教、池口 満徳教授、朴 三用（パク サンヨン）教授、京都大学大学院 医学研究科の野村 紀通准教授らの共同研究チームは、クライオ電子顕微鏡(＊1)および分子動力学シミュレーションを用いてサルとヒトの胆汁酸輸送体(NTCP, ＊2)の立体構造およびダイナミクスを比較し、遺伝子改変と感染実験によりB型肝炎ウイルス(HBV, ＊3)受容体としての機能性を決定するメカニズムを明らかにしました。これにより、ウイルスが感染するかどうかを左右するNTCPの構造的特徴を明らかにしました。
　本研究成果は、2024年10月25日に国際学術誌「Nature Communications」にオンライン掲載されました。

研究の背景
　B型肝炎は、B型肝炎ウイルス(HBV)に感染することによって発症する肝臓の疾患です。世界で2億5千万人以上が罹患しており、肝硬変や肝臓がんにより毎年百万人以上が死亡すると推計されています。しかしながら、慢性B型肝炎を完治する効果的な治療法は、依然として確立されていません。
　肝細胞の表面には、ナトリウム濃度勾配を利用して血中の胆汁酸を肝細胞に取り込む胆汁酸輸送体(NTCP)が存在し、脊椎動物全般がこれを持っています。HBVが宿主動物の肝細胞に接触すると、HBVの表面タンパク質内のpreS1と呼ばれる領域(＊4)がこのNTCPと特異的に結合することで細胞内に取り込まれ、感染を引き起こします。このような、ウイルスが感染の足場として利用する細胞側分子を受容体と言います。
　HBVは、ヒトやチンパンジーには感染しますが、遺伝系統的に近いアカゲザルやカニクイザルなどの旧世界ザルには全く感染しないことが知られています。カニクイザルNTCP(mNTCP)は、ヒトNTCP(hNTCP)と96.0%の高いアミノ酸相同性を示すにも関わらず、受容体として働きません。しかし、このわずかなアミノ酸配列の違いによって、mNTCPがなぜHBVの受容体とならず、これらのサルに感染しないかは、わかっていませんでした。