自閉症の新たな治療標的として未成熟な脈絡叢を同定～メトホルミンによる自閉症モデルマウスの治療に成功

【 研究内容 】
　本研究では、自閉症に共通して機能低下を示す組織を詳細に解析することで、自閉症の発症要因の解明や治療上的を明らかにすることを目的としました。全身の細胞でCAMDI遺伝子を欠損したマウスの大脳を用いて網羅的な遺伝子発現解析を行ったところ、脳より先に成熟する脈絡叢で発現する遺伝子が大幅に減少していることを見出しました。そこで、脈絡叢上皮細胞で特異的にCAMDI遺伝子を欠損させたマウスを作製したところ、社会性行動の低下が確認されました。このマウスは多繊毛形成遺伝子や甲状腺ホルモンやレチノイン酸を運搬するトランスサイレチン遺伝子に加えて、脳内への異物混入を妨げる脳脊髄液関門を構成するZO-1遺伝子などの発現が減少し脳脊髄液関門が機能的に破綻していました。一方で、炎症を示すサイトカインなどの遺伝子発現の上昇が認められました。また、脈絡叢で発現するOtx2遺伝子は、脳内に働きかけて抑制性神経細胞であるパルブアルブミン（PV）陽性細胞の成熟を促すことで、生後早期の限られた時期に刺激を受けることで能力を獲得できる可塑性のある時期（臨界期）を制御することが知られています。脈絡叢特異的CAMDI遺伝子欠損マウスは、未成熟な脈絡叢になることでOtx2遺伝子の発現が減少しており、その結果PV陽性細胞の成熟や臨界期が遅延することで社会性行動の低下を示すことが明らかとなりました。
　既知のデータベースとの照合により、自閉症関連遺伝子の多くが脈絡叢で発現していることが明らかとなりました。そこで脈絡叢の未成熟が自閉症に共通する病理であることを確認するために、一般的に用いられている２種類の自閉症モデルマウス（胎生期に母体にバルプロ酸を投与するVPAマウス、並びにpoly(I:C)を投与して母胎内免疫を活性化するMIAマウス）を用いて検証を行いました。その結果、２種類の自閉症モデルマウスとも脈絡叢の成熟に関連する遺伝子や脳脊髄液関門に関連する遺伝子が減少した未成熟な脈絡叢であることに加えて、炎症に関連する遺伝子の増加が認められました。さらに自閉症患者iPS細胞を用いて脈絡叢のミニ臓器（オルガノイド）を作製したところ、モデルマウス同様の未成熟な脈絡叢を示すことが明らかとなりました（図１）。
　脈絡叢の未成熟を改善することで社会性行動が回復するかを検証しました。２型糖尿病治療薬のメトホルミンを社会性の生後早期（臨界期の前、生後7日目から21日目）の脈絡叢特異的CAMDI遺伝子欠損マウスおよび自閉症モデル（VPA, MIA）マウスに投与したところ、脈絡叢の成熟、並びに臨界期の正常化を含む社会性行動の回復が認められました（図２）。