【東京薬科大学】トリプルネガティブ乳がんの浸潤・転移機構の一端を解明--トリプルネガティブ乳がんの新たな診断・治療法の開発に期待--

【ポイント】
■　トリプルネガティブタイプとよばれる悪性度の高い乳がんにおいて微小管−アクチン結合タンパク質MAP1Bが高発現しており、予後増悪と深い関係があることを発見しました。
■　MAP1Bは、浸潤突起とよばれるがん細胞がもつ特殊な構造の形成に関わるタンパク質Tks5をオートファジーによる分解から守ることでがん細胞の浸潤・転移能を高めていることが明らかになりました。
■　これらの成果は、トリプルネガティブ乳がんに対する新たな診断薬・治療薬の開発に役立つことが期待されます。




【概要】
東京薬科大学 生命科学部 分子細胞生物学研究室の井上弘樹講師、国立がん研究センター中央病院 病理診断科の吉田正行医員、新潟大学 大学院医歯学総合研究科 薬理学分野の吉松康裕准教授、東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 病態生化学分野の渡部徹郎教授、国立がん研究センター臨床検査科の松下弘道教授（研究当時、現：慶應義塾大学医学部臨床検査医学教室）らの研究グループは、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）においてMAP1B（Microtubule-Associated Protein 1B）とよばれるタンパク質ががん細胞の転移・浸潤を促進していることを発見しました。本研究の成果は、TNBC 悪性化の分子機構の一端を明らかにするとともに、この機構を標的としたTNBCの診断薬・治療薬の開発に繋がることが期待されます。この成果は、2024年2月14日（米国東部時間10時、日本時間2月15日０時）の米国科学誌「Journal of Cell Biology」に掲載されました。

【研究の背景】
乳がんは、女性が罹患するがんの中で最も数が多く、日本では毎年９万人以上が新たに診断されます。乳がんは、その特徴から大きくLuminal A、Luminal B、HER2+、トリプルネガティブ（TNBC）の４つのタイプに分けられます。そのうち、TNBCでは、がん細胞の増殖が速く、細胞が周辺の組織や他の臓器に広がる「浸潤」や「転移」に至る可能性が高いと言われています。最近では、いくつかのがんで「分子標的薬」とよばれる副作用の少ない有効な薬が開発されてきていますが、TNBCでは有効な分子標的薬が少なく、治療の選択肢が限られていることから、その性質を遺伝子やタンパク質といった分子のレベルで理解し、新たな診断薬や治療薬の開発に繋げることが望まれています。
がん細胞が周辺組織に浸潤していく際には、「浸潤突起」とよばれる細胞膜の微細な突起状構造を形成し、この浸潤突起に集積した細胞外基質分解酵素ががん細胞の周りのコラーゲンなどの細胞外基質を分解することで浸潤が進行します。浸潤突起は、細胞骨格タンパク質アクチンがcortactinなどの種々のアクチン制御タンパク質とともにドット状の構造体を形成し、細胞膜の特定の脂質（ここでは、ホスファチジルイノシトール 3,4-二リン酸、PI(3,4)P2）に結合するタンパク質Tks5を介してそのドット状の構造体が細胞膜に繋留されることで形成されます。新たに形成された浸潤突起には、細胞骨格の微小管を介した小胞輸送によりMT1-MMPなどの細胞外基質分解酵素が輸送され、浸潤突起が成熟します。
MAP1Bは発生中の脳などの中枢神経系で多く発現しているタンパク質で、アクチンと微小管の両方に結合することが知られています。この性質により、MAP1Bは神経細胞の軸索や樹状突起といった神経突起の伸長と安定化に関わっていることが知られています。しかしながら、がんとの関連についてはこれまであまり知られておらず、発現が認められるいくつかのがん細胞においてもその機能の詳細は明らかになっていませんでした。