尿酸値と神経変性疾患発症リスクとの関連を明らかに〜ヒトの脳におけるプリンサルベージ経路の重要性の証明及びその増強による新たな進行防止戦略〜

ポイント
・高尿酸血症や痛風患者は認知症の発症リスクが少ないことはよく知られています。
痛風治療薬であるキサンチン酸化還元酵素（XOR）阻害薬と神経変性疾患との関係については活性酸素説を含む諸説はあるものの実験的解明はされていませんでした。
・本報告はヒト脳組織及びiPS細胞由来神経細胞を用いてXORの活性酸素説を排し、プリンサルベージ経路がde novo 経路に比べて効率よくATPを合成維持することを実験的に解明しました。
・XOR阻害薬とペントース及びプリン体の摂取がサルベージ活性を増強することも実験的に明らかにしました。
・プリンサルベージ経路を介してATPレベルを飽和まで維持することは神経変性疾患や、エネルギー枯渇や虚血を病態とする疾患に対する新たな治療戦略として期待されます。




概要
　東京薬科大学薬学部 関根舞助教、市田公美名誉教授(前教授)は、東京大学大学院農学生命科学研究科 永田宏次教授、岡本研特任研究員、カリフォルニア大学 Russ Hille教授、日本医科大学 藤原めぐみ助教、西野武士名誉教授（研究主宰者）との共同研究を行い、ヒトの脳におけるプリンサルベージ経路の重要性を明らかにし、その活性を増強させる方法を見出しました。この成果は、日本時間2024年7月1日に米国生化学・分子生物学会の発行するJournal of Biological Chemistryのオンライン版で発表されました。

内容
＜研究背景＞
　ヒトにおけるプリン異化の最終産物である尿酸は、キサンチン酸化還元酵素（XOR）が触媒するヒポキサンチンからキサンチン、キサンチンから尿酸への２段階反応を経て生成されます。血中尿酸値は尿酸の産生と排泄のバランスによって維持されており、その変動は遺伝、食事、生活習慣など多くの因子の影響を受けています。高尿酸血症は痛風や腎臓病、心血管疾患の危険因子である一方、疫学的研究により、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患のリスクを低下させ、神経可塑性や認知機能に有益であることが示唆されていました。神経変性疾患の病態には酸化ストレスが関与しており、尿酸の強い抗酸化作用はこれら疾患のリスク低減のメカニズムとして考えられてきました。また、低尿酸血症と神経変性疾患リスク上昇との関連は、低い血中尿酸値による抗酸化能の低下によるものと考えられていました。しかし、現在までのところ、ヒトの脳中尿酸値と神経変性疾患との関連性についてのデータはありませんでした。また、XORの酸化型（XO）は活性酸素種（ROS）の主要な供給源であると考えられており、虚血再灌流障害などの機序に関与しているとされてきました。そのため、アロプリノールやフェブキソスタットなどのXOR阻害薬は活性酸素を除去することで組織保護作用を発揮すると提唱されてきましたが、尿酸生成も抑制するため、そのメカニズムは一貫しているとは言えません。