ヒトiPS細胞由来の肝臓オルガノイド移植による革新的な肝線維化治療法の開発

＜研究の内容＞
　本研究では、発生過程の肝臓組織が高い組織生着能や組織再構築能を示すこと、さらには胎児期の肝臓が造血発生の場となっていることに着目し、発生過程における胎児の肝臓組織が造血細胞のひとつであるマクロファージに作用することにより、肝線維化改善に及ぼす効果を検討しました。まず、ラット肝線維化モデルに発生期のラット胎児肝臓を移植したところ、生存率の著明な改善効果とともに肝線維化が改善することを世界で初めて発見しました（図2）。


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図2： 発生期肝臓移植による肝線維化改善効果

ラット肝線維化モデルの肝臓表面にラット胎児肝臓を移植することにより、生存率改善・肝線維化改善が確認された。（左上）ラット肝線維化モデルに対する発生期ラット肝臓の肝表面移植。写真は移植前と移植３週間後。（右上）発生期ラット肝臓移植後の生存率。（左下）発生期ラット肝臓移植後のシリウスレッド染色およびヒドロキシプロリン定量による肝線維化評価。（中央下）発生期ラット肝臓移植後の血液生化学データによる肝機能評価。また、ラット胎児肝臓を移植することにより、移植を受けたラット肝臓内で炎症抑制性マクロファージ(M2-MΦ（CD163陽性）)が誘導されることが明らかとなった。（右下）発生期ラット肝臓移植後の肝臓内M2-MΦ（CD163陽性）の組織解析像。


　

　研究グループは、これまでに胎児期の肝臓発生過程を詳細に解析しており、その知見をもとにして、従来型のヒトiPS細胞由来オルガノイド(Takebe et al., Nature, 2013; Takebe et al., Cell Rep, 2017)を高密度で融合させることにより、発生中期の胎児肝臓に近似した大型化が可能なヒトiPS細胞由来肝臓オルガノイドの創出法の開発に新たに成功しました（図1）。すなわち、ヒトiPS細胞を用いて肝類洞構造や胆管構造を有するヒト胎児肝臓により近似した新規肝臓オルガノイドの創出技術を確立しました。この新規オルガノイドは、原理的にサイズの大型化が可能な方法で作製されており、ヒトへの臨床応用への展開が容易であると考えられます。
　従来、ヒトiPS細胞から作製した肝臓オルガノイド内部の血管系は、直径が5−20μmの毛細血管に相当する細い血管系に限定されていました。今回、新たに開発に成功した新規肝臓オルガノイド内部の血管系は、直径が150−220μmという細小静脈に相当する、従来よりも10倍以上太いしっかりとした血管系を有しています。このような太い血管系は、肝機能の発現に極めて重要な組織構造である肝類洞構造の再構成に有効であることが明らかとなっています（図1）。