東京医科大学免疫学分野の横須賀忠主任教授ら研究チーム「免疫チェックポイント分子LAG-3による新たな免疫抑制メカニズムを発見」～ チェックポイント阻害剤抗LAG-3抗体によるがん免疫療法の理解に期待 ～

東京医科大学（学長：林 由起子／東京都新宿区）免疫学分野 横須賀 忠主任教授、若松英講師を中心とする研究チームは、免疫チェックポイント分子LAG-3の超解像分子イメージングを行い、LAG-3を発現するTリンパ球（T細胞）が、抗原提示細胞からMHCクラスII分子をもぎ取り（トランスエンドサイトーシス*）、抗原提示能力を低下させることを発見しました。この研究は日本学術振興会科学研究費補助金の支援のもとで行われたもので、その研究成果は国際科学誌 Cell Reports（IF=7.5）のオンライン版に8月26日（米国東部時間）付けで掲載されました。この成果によって、今後第3の免疫チェックポイント阻害剤として期待がかかる抗LAG-3抗体の免疫賦活化機構と抗腫瘍効果の理解に繋がることが期待されます。




【本研究のポイント】
・免疫チェックポイント分子LAG-3と、その相手方であるMHCクラスIIとが結合した分子の集合体を、世界で初めて可視化しました。
・T細胞が、LAG-3を介した『トランスエンドサイトーシス』というひきちぎりの機序により、抗原提示細胞からMHCクラスII分子を奪い取る、全く新しい免疫調節機構を発見しました。
・LAG-3によってMHCクラスIIが奪い取られた抗原提示細胞は、T細胞の活性化ができなくなるだけでなく、病原性CD4陽性T細胞による大腸炎の進行を抑えられる可能性も示されました。

【研究の背景】
　私達の体内では1日に3000個のがん細胞が生まれていますが、発がんには至りません。「免疫監視」と呼ばれるチェック機構が働き、免疫細胞が小さながんの芽を摘んでいるからです。がんに近い所属リンパ節では、がんの抗原が免疫細胞、特にT細胞へと提示され、活性化したT細胞は体内を循環し、がん細胞に遭遇するとこれを殺します。この好循環は、「がん免疫サイクル」と呼ばれています（図1）。しかし、ひとたび体力が衰えたり、がんが少し大きくなったりすると、がんは周囲を自らにとって住みやすい環境に作り変える、いわゆる「がん微小環境」を構築します。このようにがん免疫サイクルが破綻することで、がん細胞は急速に成長し発がんに至ります。
　2018年にノーベル医学・生理学賞を受賞した免疫チェックポイント分子阻害（ICB）療法は、これまで治療の選択肢がなかった末期がん患者に対する奏効率から、2014年に日本国内で認可されると瞬く間にがんの標準治療になりました。しかしながら、現在、患者に投与されているPD-1、CTLA-4に対する抗体が全ての患者に対して有用であるというわけではありません。そのため、より有効性を得るため、ICB同士および他のがん治療との併用や、PD-1やCTLA-4に次ぐ、第3のICBの開発が進められています。LAG-3はPD-1やCTLA-4と同様に腫瘍に浸潤したT細胞（TIL）に高発現し、TILの疲弊化状態を誘導することと考えられています。そのため、他の免疫チェックポイント分子と同様にICBの標的として研究が進められ、2022年に米国食品医薬品局によって切除不能または転移のある悪性黒色腫に対する治療として抗PD-1抗体と抗LAG-3抗体の投与が承認されました。今後は日本でも抗LAG-3抗体が難治性のがん患者へ使用できるようになることが期待されています。しかしながら、PD-1やCTLA-4と異なり、LAG-3の免疫抑制機構は十分には理解されておらず、抗LAG-3抗体を投与する患者の選定や、複合免疫療法などの可能性を考慮する際の科学的な根拠が未だ構築されていません。そのため、LAG-3を介した免疫抑制機構の解明が必要とされています。
　本研究室はこれまで、抗原提示細胞やがん細胞の細胞膜を模倣した人工平面脂質膜（SLB）と超解像顕微鏡とを用いることで、1分子レベルの解析も可能な独創的かつ先端的な分子イメージングシステムを構築してきました（Yokosuka et al,, Nat Immunol (2005)）（図2）。
　このシステムを用いて、マウスPD-1とPD-L1とが結合してできるPD-1の集合体「PD-1マイクロクラスター」がT細胞受容体（TCR）シグナルを抑えT細胞を疲弊状態に陥らせている現象を解明し、高い評価を得ています（Yokosuka et al., J Exp Med (2012)、Takehara et al., Commun Biol (2021)、Nishi et al., Nat Commun (2023)）。本研究では、この分子イメージングシステムをLAG-3観察用にバージョンアップし、LAG-3を介したT細胞抑制機構の解明を目指しました。