希少疾患のDNA損傷変異が、より一般的な疾患にも関与する可能性を発見

－希少疾患RVCLの原因遺伝子TREX1の機能異常が乳がんと同様の発症機序を示すことを発見－

2024年6月10日

新潟大学

　新潟大学脳研究所分子神経疾患資源解析学分野の加藤泰介准教授、同脳神経内科学分野の安藤昭一朗助教、同脳病態解析分野の杉江淳准教授、同研究所所長の小野寺理教授らの研究グループは、ペンシルバニア大学Perelman医学大学院のJonathan Miner博士らと共に、疾患の原因である変異TREX1タンパク質が、DNA（注1）の損傷によって、白質脳症および全身症状を伴う網膜血管症（RVCL）と呼ばれる重篤な遺伝性の希少疾患（注2）を引き起こすことを発見しました。本研究成果は、2024年6月1日、科学誌「Nature Communications」に掲載されました。

　RVCLは世界中で約200人の患者さんがいますが、しばしば癌（がん）、全身性エリテマトーデス（注3）、多発性硬化症（注4）といった異なる疾患に誤診されています。この病気は体内の細い血管の破壊がおき、脳、目、腎臓、肝臓など多くの臓器に影響を及ぼします。この病気の患者さんは通常、40代から50代に認知症、視力の低下、小さな脳梗塞などの症状が現れますが、それまでは全くの無症状です。特効薬や治療法はなく、最終的には脳の萎縮や失明を含む多臓器障害を発症します。細胞の構造は、DNAを包む細胞の核と、その外側の細胞質と呼ばれる領域からなっており、正常なTREX1は、細胞質に存在しています。しかし、RVCL変異TREX1は、通常は存在しない核内にも局在することが知られていました。正常なTREX1は細胞内の不要なDNAを分解する機能を担っていますが、RVCLを引き起こすTREX1遺伝子の変異が、どのように臓器の障害を引き起こすのかはこれまで不明でした。

　RVCL患者さんの血管には、DNA損傷を引き起こす放射線照射による変化と類似の特徴が見られることが報告されていました。本研究グループはこの点に注目し、DNA損傷がこの疾患のメカニズムに関与している可能性を考えました。この仮説を検証するため本研究グループは、細胞、ショウジョウバエ、マウスを用いたモデルを作製し、RVCL変異TREX1がDNA二本鎖切断損傷（注5）を引き起こすことを発見しました。DNA二本鎖切断損傷は放射線照射細胞で観察されるDNA切断様式です。そして、このDNA損傷の誘導は、DNA二本鎖切断損傷を修復する相同組み換え修復（注6）の阻害によって起こっていることを発見しました。また、RVCL変異TREX1タンパク質が引き起こすDNA損傷によって、細胞は増殖を停止し老化細胞へ形質転換することを発見しました。