糖鎖の生合成を糖鎖自身が制御する仕組みを発見

　最後に、この酵素自身の糖鎖のレクチンドメインへの結合によって、酵素活性が阻害されるかどうかを調べました。そのために、レクチンドメインのリガンドとならない形の糖鎖をもったGnT-IVaと、リガンドとなる形の糖鎖をもったGnT-IVaを、それぞれHEK293細胞、SLC35A2-KO HEK293細胞から精製することで調製し、活性を測定しました。その結果、遊離のN型糖鎖に対する活性は、自分自身がリガンド糖鎖をもっていてもいなくても変わらない（図4左）のに対し、糖タンパク質に対する活性は、レクチンドメインのリガンドとなる糖鎖をもったGnT-IVa（SLC35A2KO細胞由来）の方が低いことがわかりました（図4右）。以上より、酵素自身の糖鎖がレクチンドメインと結合すると、レクチンドメインによる基質タンパク質の認識が妨げられ、糖タンパク質への枝分かれ形成が抑えられることが明らかになりました。

【画像：https://kyodonewsprwire.jp/img/202409267092-O8-l6UeDld6】

【今後の展開】

　本研究により、GnT-IVa, IVbは、ユニークなレクチンドメインを介して、作用する基質タンパク質を認識していること、さらに、酵素自身の糖鎖によってその認識を阻害し、活性を抑えていることがわかりました。

　本研究は、ヒトが持つ多様な糖鎖の複雑な生合成の仕組みの一端を明らかにしました。本研究は今後、糖鎖が作られる過程の全容解明や、糖鎖の生合成を自在に操る技術開発、糖尿病の病態メカニズムの理解および治療薬開発などへの応用が期待されます。

【論文情報】

雑誌名：iScience

タイトル：Self-regulation of MGAT4A and MGAT4B activity toward glycoproteins through interaction of lectin domain with their own N-glycans

著者：Naoko Osada, Sushil K. Mishra, Miyako Nakano, Yuko Tokoro, Masamichi Nagae, Robert J. Doerksen and Yasuhiko Kizuka

DOI番号： 10.1016/j.isci.2024.111066

論文公開ＵＲＬ：https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(24)02291-0