パーキンソン病の2つの原因遺伝子が神経保護する仕組みを解明

@Press / 2014年12月5日 9時0分

図1
 順天堂大学の服部信孝教授、今居譲先任准教授らの研究グループは、若年性遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子として知られているPINK1(ピンクワン)が、同じく原因遺伝子として知られるParkin(パーキン)*1をすばやく不良ミトコンドリアへ呼び寄せ、効率よく分解する仕組みを明らかにしました。さらに、モデル動物で、このスイッチを入れることにより神経変性につながる不良ミトコンドリアの異常蓄積を抑えることに成功しました。

 パーキンソン病は中脳ドーパミン神経*2の変性を特徴とする難治性の神経変性疾患ですが、今回の成果は、若年性パーキンソン病の原因の一端を明らかにし、これからのパーキンソン病の予防・治療法の開発に大きく道を拓く可能性を示しました。本研究成果は12月4日付で科学雑誌PLoS Geneticsに発表されます。


【本研究成果のポイント】
・若年性パーキンソン病発症に関わる2つの遺伝子PINK1とParkinの巧妙な協同作業を解明
・PINK1とParkinの協同作業が不良ミトコンドリアを効率よく分解して異常蓄積を抑える
・Parkinの活性化とミトコンドリアへの呼び寄せによるパーキンソン病の予防と治療応用の可能性

【背景】
若年でパーキンソン病を発症する家系の解析からPINK1遺伝子とParkin遺伝子が原因遺伝子として見つかってきました。これらの遺伝子に傷がつき正常に機能しない場合には、不良ミトコンドリアが蓄積することで中脳ドーパミン神経の変性が生じ、パーキンソン病になると考えられています。私たちを含む複数の研究グループは、不良ミトコンドリア*3が生じるとPINK1とParkinが共にそれを感知し除去することを明らかにしてきました。その分子メカニズムでは、PINK1がParkinにリン酸を付加(リン酸化)すると、Parkinにスイッチが入りミトコンドリアの分解に働きますが、Parkinのリン酸化だけでは、なぜか効率よくミトコンドリアが除去されませんでした。そこで、ParkinとPINK1の働きには、まだ未解明のメカニズムがあるはずだと考え、本研究を行ないました。

【内容】
PINK1はリン酸をタンパク質に付加(リン酸化)する酵素(キナーゼ)で、Parkinをリン酸化することで活性化のスイッチを入れます*4。私たちが2014年6月に発表したショウジョウバエ分子遺伝学による研究から、PINK1によってリン酸化されるタンパク質がParkin以外にもあることが想定されました。そこで京都大学の石濱泰教授との共同研究によりPINK1がリン酸化する新たなターゲットとなるタンパク質を探索し、ユビキチンを同定しました。ユビキチンはタンパク質に鎖状に付加(ポリユビキチン化)されることによりタンパク質の分解シグナルとなる特殊なタンパク質(図1)ですが、驚くべきことに、PINK1はユビキチンだけでなくポリユビキチン鎖をもリン酸化することを見出しました。
さらに、ミトコンドリア上にリン酸化ポリユビキチン鎖を形成させると、それを目印にParkinが呼び寄せられ、リン酸化ユビキチンやリン酸化ポリユビキチン鎖でParkinの2つ目のスイッチが入ることを明らかにしました。つまり、PINK1とParkinが協業でミトコンドリア上にリン酸化ポリユビキチン鎖を形成することにより、素早く残りのParkinが呼び寄せられスイッチが入るという、効率よい不良ミトコンドリア除去の仕組みを発見しました。
そこで、私たちは今回の発見に基づき、ミトコンドリアにリン酸化ポリユビキチン鎖を人工的に付加することを試みた結果、パーキンソン病モデルショウジョウバエのミトコンドリアの変性を改善させることに成功しました(図2)。

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