【東京薬科大学】膜タンパク質の細胞外領域相互作用を網羅的に解析できる新技術を開発--革新的な技術で創薬標的の不足を解消し、市販薬改良への手がかりも解析可能に--

８） EGFRチロシンキナーゼ阻害剤
EGFRは、細胞内領域にチロシンキナーゼ活性を持つドメインを持っています。EGFRでは、チロシンキナーゼドメインに変異が入ることでチロシンキナーゼ活性が常に活性化された状態になり細胞ががん化することが知られています。そこで、そのチロシンキナーゼ活性を阻害する薬剤としてgefitinib(商品名: イレッサ、アストラゼネカ株式会社)などの薬剤が市販されました。そのようなE GFRのチロシンキナーゼ活性を阻害する薬が、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤です。


図の説明
図1. 本研究で開発したFabID技術概要
(左). 抗体の抗原結合部位に、遺伝子上でAirIDを融合した概要図。抗原結合部位にAirIDを遺伝子上で融合したものがFabID。(右). FabIDを使用した膜タンパク質exPPI解析の概念図。ピンク色のBと書かれた分子がビオチンを表しておりAirIDと近接したタンパク質がビオチン化標識される。

図2. 培養細胞上でEGFRに結合するFabIDが細胞膜上を標識している免疫染色図
緑色がEGFRの細胞内での局在を表していて、赤色がビオチン化標識されているタンパク質を表している。下段の赤色が濃い方がよりタンパク質がビオチン化されていることを示している。細胞は、上皮がん細胞（A431細胞）を使用した。

図3. EGFRにリガンドや阻害剤が結合することによる近接標識タンパク質の変化
A）DMSO（リガンドおよび薬剤添加なし） 、EGF（リガンド）、EGF+Gefitinib（リガンド+薬剤)処理区のビオチン化変化を表すヒートマップ図。細胞は、上皮がん細胞（A431細胞）を使用した。タンパク質の黒文字は既知のEGFR相互作用タンパク質であり、青文字は今回新規に同定されたEGFR相互作用タンパク質である。
B）EGFRのexPPI変化を表した図。上皮がん細胞の場合は、EGF が結合していないときはEGFRとEEF1A1は近接している。EGFが結合するとINSRとEGFRとの近接している度合いが上がり、そこに薬剤が結合するとPTK7とEGFRの近接している度合いが上がる。



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