ずっと効く免疫抑制化合物の発見

－シミュレーションと実験のコラボによる薬効持続の機構解明－

概要　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　理化学研究所（理研）生命医科学研究センター免疫恒常性研究チームの秋山泰身チームリーダー、キッセイ薬品工業株式会社の丸山祐哉主任（理研生命医科学研究センター免疫恒常性研究チーム研修生（研究当時）、横浜市立大学大学院生命医科学研究科免疫生物学研究室大学院生（研究当時））、筑波大学医学医療系生命医科学域ケミカルバイオロジーIT創薬研究室の広川貴次教授らの共同研究グループは、新たな免疫抑制化合物KSI-6666を発見し、その薬効が持続する機構を同定しました。
　本研究成果は、自己免疫疾患[1]の治療に向けた医薬品の開発に貢献すると期待できます。
　自己免疫疾患では、免疫細胞の一つTリンパ球[2]が患部へ移動して有害な免疫応答を引き起こします。今回、共同研究グループは、Tリンパ球の移動を抑制する低分子化合物KSI-6666を新たに同定しました。KSI-6666の薬効は持続性が高く、同じ薬効を持つ医薬品に比べて副作用が少ないことが判明しました。また、計算科学によるシミュレーション予測と検証実験により、KSI-6666の薬効の持続性を説明するメカニズムを解明しました。
　本研究は、科学雑誌『Nature Communications』オンライン版（7月19日付：日本時間7月19日）に掲載されました。


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薬効が持続する新しい免疫抑制化合物KSI-6666

背景　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　自己免疫疾患は、自己の組織に対して免疫応答が起きる疾患です。その際、Tリンパ球はリンパ組織から免疫応答を起こす自己の組織に移動して傷害を与えます。このTリンパ球の移動には、スフィンゴシン1-リン酸レセプター1（S1PR1）[3]が必要です。つまり、S1PR1の機能を阻害すれば、Tリンパ球の移動を抑えることができ、自己免疫応答が抑制されます。そのためS1PR1の作用を抑制する化合物（S1PR1調節薬）が開発され、自己免疫疾患の治療薬として使われています。
　これまでのS1PR1調節薬は、Tリンパ球だけでなく心臓の細胞にも影響するため、副作用として徐脈[4]を引き起こすことが問題となっています。この副作用は、S1PR1調節薬がS1PR1に結合する際、一時的にS1PR1が“活性化”することが原因でした。そのため、S1PR1を全く活性化させないS1PR1調節薬が開発されましたが、その多くは薬効が長続きしないのが欠点でした。